盟科医药创始人袁征宇:在抗菌药前线,打一场持久战
2020-03-27 13:21:32 
“新冠肺炎疫情爆发之前,每个月我有一半时间在上海,一半在美国,常年这样飞,基本没有时差的概念了。但是现在,我被困在美国了。”

 

微信语音接通时,是美国时间3月12日晚十点,袁征宇刚刚结束与中国同事的电话会议。

 

最近的访谈,总是从讨论疫情开始,几乎没有例外。此时,我想起约翰·多恩的那一句诗——没有谁是一座孤岛,在大海里独居;每个人都像一块泥土,连接成整块陆地。

 

“您现在美国哪里?最切身的感受是什么?”

 

“我在加州,在硅谷湾区。这边也有一些新冠确诊病例出现了,我们这个县Santa Clara今天已经有五十多人确诊,好像有两例死亡。但是,感觉大家好像也没有什么异样。前几天我的一个华人邻居去打疫苗,戴了一个口罩,走进诊所一看,所有医生、护士都不戴口罩,结果所有人都看着他......

 

“新闻里有关新冠疫情的报道也很多,我现在能直接感觉到的有两点:一个是前一段时间,很多亚洲人也是以华人为多,抢购米、抢购卫生纸,一下子把商店都抢空了,美国人觉得很惊讶也很奇怪,到现在大家还开玩笑讲这件事。

 

“另一个是,这两天美国CDC和政府在反复强调注意多洗手,所以现在洗手液都买不到,全美脱销。中美两国处理方式不一样,美国反复强调正常情况戴口罩没用,他们不认可所谓气溶胶传染,主要还是接触传染。其实美国人还是蛮听政府话的,剩下的该干嘛还干嘛,饭店里到现在照样熙熙攘攘。”

 

【注:采访后大约一周,收到袁征宇先生的微信:“加州湾区地方政府又提出要大家在家庇护(sheltering),一下子街上就没人了”】

 

“此次疫情对您这样的新药研发企业会有一些启示吗?”

 

“据我所知,美国的BARDA(生物医学高级研究及发展管理局)在抗细菌方面,每年投入几亿美金,就是为了防止细菌战。比如黑死病,尽管现在没有,但也会研究相关药品储备起来,以备万一。在抗病毒方面,以前还没有特别大的研究资金,这次疫情发生后,已有大量资金资助专门的研究,有研究经费出来供大家去申请。

 

“对于企业而言,如果一个药没有固定市场就不会有回报。就像上次SARS之后,很多药都不再研发了,毕竟投入跟产出之间不匹配。新冠病毒的问题目前还不清楚,如果像流感一样每年都会有,那么相关疫苗和药物就会有很大的市场。如果像SARS一样,那等到抗新冠病毒的新药研发出来,估计以后也不会有什么市场。所以,我认为疫情启示对相应研发的需求将会体现在国家层面上,对既有的大多数新药研发企业不会因此而改变什么。”
 

「我的抗菌药研发征程,起步于三十年前

 

1978年春,袁征宇考入复旦大学化学系,是恢复高考后的首批大学生。毕业时正值美国科学院院士、哈佛大学终身教授Doering创立的CGP(Chemistry Graduate Program)项目在中国落地,袁征宇以全国第二名的成绩成为首届学生,赴美国康奈尔大学攻读生物化学博士学位。

 

博士毕业后,袁征宇先后在美国Syntex和Affymax公司从事新药研发。他曾带领团队开发高通量筛选技术,利用组合化学及表面定位的方法进行化学合成,获得百万数量级的化合物库。

 

1990年代的美国,细菌耐药问题使抗耐药菌新药在临床上需求巨大。1996年,袁征宇参与成立抗菌新药研发公司Vicuron。2000年,Vicuron在纳斯达克上市。

 

2005年,袁征宇参与的Vicuron的两项研发成果——抗真菌药Anidulafungin和抗革兰氏阳性球菌感染的Dalbavancin成功完成III期临床试验。当年6月,辉瑞以19亿美元收购Vicuron,这是当年抗菌药研发领域最大的一笔交易。

 

「我当年归国创业,只为能降低成本做实验

 

2007年,袁征宇再次创业,回到上海张江创办盟科医药技术公司。

 

“当年回国,其实并没有什么高大上的原因。我出国读书以后就留在美国工作,对美国的研发市场相对比较熟悉,当时对国内也有所了解。2007年我再创业,融资时发现美国新药研发成本太高,所以就决定回国做一部分实验,以后同时做中国市场,这样可以把整体研发费用降下来。”

 

袁征宇再次创业的公司注册于开曼群岛,下设美国和中国公司。另一位创业合伙人,是在药物发现和设计方面有很深造诣、一直与他在新药研发领域并肩作战的定居美国的前苏联人Mike Gordeev。

 

“新药研发需要经历非常复杂的过程,不仅需要药物设计、临床设计,还需要整个药物研发过程的知识和经验。当年在中国做过创新药研究全流程的人不多,而在美国找到的人才又不太愿意在中国长期工作,所以盟科在中美两国都设有实验室。美国员工比较资深,主要做药物设计,在临床阶段则中美两边平行做,最终我们将拥有全球知识产权。”

 

「盟科创立至今12年,就要见到曙光了」

 

基于盟科在中美两国互补的战略发展模式,盟科在创业之初获得了晨兴资本的投资。

 

2008年,盟科发现了第一个候选药物MRX-I,用于超级阳性耐药菌MRSA(耐甲氧西林黄金色葡萄球菌)感染。上一代同类药品是2000年辉瑞推出的重磅药物利奈唑胺。MRX-I的最大优势是保持利奈唑胺的良好药效但同时降低其骨髓抑制毒性。目前,MRX-I已完成了III期临床试验,并已在中国提交新药申请。

 

经过了十多年的发展,国内外医药研发环境发生了显著变化。目前,盟科在中国的员工人数远超美国。

 

“最近,我们把全球的实验室都集中到了上海张江,主要有两个原因:一是美国实验室维持成本相对较高;更为重要的是中国团队已经有了足够的经验,可以独立完成研发,美国团队有任何新的想法都直接交给中国同事在中国实现。但临床实验仍然保持两边平行开展。”

 

盟科的在研新药项目,布局梯度非常明显。第一个新药MRX-I有望在今年末获得中国新药批准;第二个针对耐药阳性菌新药MRX-4在美国已完成二期临床,即将启动三期临床;第三个MRX-8针对革兰氏阴性菌,本月将在美国申请IND;另外还有3个项目处于早期阶段,作为长远发展的储备。

 

袁征宇初次参与创业的公司Vicuron,从1996年创立到2005年被收购的九年时间里,曾经融资8次,以2.5亿美金的研发成本把两个新药做到上市。“跟别的在研新药相比,那时我们太顺利了,别人要花掉25亿美金,而我们只用了十分之一的费用。”

 

作为新药研发公司,盟科从成立的第一天起就一直在融资。到目前为止,盟科也已历经三轮融资,前两轮以国际资金为主,C轮主要是中国投资者。现在,正在进行D轮融资。

 

“这次D轮融资的目标在中国。我们第一个研发项目MRX-I已经申报新药,第二个项目即将启动三期临床。此次融资的目的是希望能启动国际多中心三期临床试验,计划以后在中国、美国、欧盟同时申报。盟科从创立到现在12年,就要见到曙光了。”

 

 

宁静:从全球范围来看,目前抗生素面临的主要问题是什么?

 

袁征宇:抗生素目前主要面临三大问题。首先,从临床需要的角度,驱动抗生素新药研发的最主要动力就是细菌不断产生新的耐药。临床上,有些细菌对已有的抗生素全部耐药,被称为“泛耐药细菌”。普通耐药菌其实很多,早年那些抗菌药现在真正在临床上有效率超过50%的已经不多了。

 

按照世界卫生组织的统计及测算,假如现在不能开发出新的抗生素,以现在细菌对已有抗菌药物耐药的能力,到2050年大概每年会有1000万人死于耐药菌引起的感染。抗生素研发已经做了几十年,容易做的都做了,再开发新结构的抗生素的技术挑战特别大,研发门槛很高。

 

另一方面,抗菌药尤其耐药菌感染又是一个很奇怪的市场。你费了九牛二虎之力开发一个新药后,如何让市场接受是另一个考验。

 

我记得上一个年销售超10亿美金的抗菌药是在2005年上市的,之后市场一直在期待下一款重磅抗菌新药的诞生。其实如果能实现每年7-8亿美金的销售,对于小型研发公司来说已经很了不起,但是对于大型药企而言,这个规模未必有足够吸引力。

 

如何吸引到更多商业投资和政府资助,是抗菌药开发面临的第三个挑战。

 

宁静:就投资和市场而言,一个新药的诞生,最常用的说法要用“10年+10亿美金”。这个数字也适用于抗菌新药吗?您开发一个抗菌新药的资金投入大概是多少?

 

袁征宇:“10年+10亿美金”是全球研发一个新药的大约数字,在中国用不了10亿美金。我无法确切地说一个新药的成本到底是多少,可以准确说的是,我们公司从成立到现在12年,已经用掉了1亿美元。

 

我们目前有六个在研项目,资金主要用于已经进入临床阶段的前三个。在中国,研发成本没有国外高,我们的临床成本不到美国的一半。当然,不同疾病领域会有所差异,肿瘤药的临床成本会相对高。

 

另外,临床成本也在上涨。中国的病人虽然多,但愿意参加临床试验的并不多,这与国情有关。在美国,如果医生建议参加临床试验,大多数患者都会同意,患者对医生不太会质疑。而在中国,患者对医生的质疑真的比较多,这导致能够参加临床试验的病例很少。

 

我们曾经遇到过,临床试验协议都已签订,所有前期检查都已做好,马上要开始服药的时候,又退出了,我们只能含着眼泪看着他走。这在国外很少见。

 

我希望这次疫情之后,大家对医生的信任度会有一些改变。如果再不改变,信任度的缺失比耐药性更可怕。

 

宁静:细菌耐药性不断增长与市场相对不足之间的矛盾,是否有可借鉴的应对措施?

 

袁征宇:美国政府的一些政策值得借鉴。在美国,抗耐药菌药与孤儿药一样是特殊的两类药,政府有特殊政策支持。

 

2012年美国国会通过了GAIN(Generating Antibiotic Incentives Now Act,抗生素研发激励法案),还提出了QIDP(Qualified Infectious Disease Product,抗感染药物特别认证)的概念。QIDP适用于耐药菌引起严重感染的药物,获得QIDP资格的药物,FDA会有三项支持:药物研发阶段的快速通道(fast track),审评阶段的优先评审(priority review),上市后额外五年的市场独占期(additional five years exclusivity)。

 

另外,美国医保对抗耐药性新药给予特殊报销政策,不受费用的控制。这些政策,一方面PUSH,对研发企业给予支持,帮助企业做研发;另一方面PULL,药物上市后在市场上给予拉动,让研发成功的企业可以得到足够回报。

 

事实上,很多美国企业可以得到美国政府一亿美元以上的支持。对于大企业而言,如果一个新药不能达到10亿美金以上的年销售额,就入不了法眼。不少大药企在前几年退出抗感染领域了。美国报销政策改变以后,又重新引起他们的兴趣。

 

另一方面,政策一旦出台,很多项目都要申请扶持,就可能鱼龙混杂。最先上市的两个抗菌新药,几乎享受了所有有利的政策。比如,Achaogen公司拿到大约1.4亿美金的支持资金,其研发费用的70%以上都来源于此。但2019年4月Achaogen申请破产,距离其治疗尿路感染药物Zemdri(普拉佐米星)获得FDA批准还不到1年的时间。据披露,Zemdri上市后6个月的销售仅80万美元。

 

其实,最先上市的两个新药都不是同类中最好的,所以上市后与已有药相比并没有特别的优势。这可能会导致很多麻烦,比如,对于大多数业外人或者投资者来说,就会觉得很可怕,因为新药刚被批准公司就破产了。其实,这是有深层原因的个案。

 

当然,如果新药真正有竞争力,市场表现一定会好。比如,辉瑞的一个新抗菌药刚在中国上市,今年预期全球销售额将近3亿美金。再比如,中国有一个老药“多粘菌素”针对耐药菌再上市,第一年销售额4亿人民币,第二年据说有8-10亿人民币。

 

所以,只要真正能够解决临床上的问题,市场就会表现出来,毕竟有那么多耐药菌存在,有那么多被感染的人需要救治。

 

宁静:我看到一个信息,英国2019年7月也推出了针对抗生素的支持政策——英国卫生与社会关怀部(Department of Health and Social Care)宣布将通过新的药品支付系统鼓励新型抗生素的研发。国家医疗服务体系(National Health Service,NHS)将试验全球首个“订阅”式支付模式,以激励制药公司开发抗药性感染的新药,使英国成为世界上第一个试验全新抗生素支付方式的国家。这个模式是否也应该被借鉴?

 

袁征宇:这个模式将根据药品给NHS的有用程度,提前向制药公司支付费用,支付金额基于药品价值而不是使用数量。即使开发出来的新型抗生素未来仅作为储备,制药企业仍将收到政府支付的费用。

 

英国从政府层面已经讲了很久,政府还专门组织做调查,关于抗生素的调查报告就已经做了好几年。英国这个模式其实还在讨论,目前尚未对新药研发产生什么作用。

 

假如不加快抗菌新药的研发,人类将会面临很大的灾难,就像比尔·盖茨在4年前就预见了全球性的病毒感染将会造成很大的损失一样。世界卫生组织统计,目前每年约有70万人会死于耐药菌造成的感染,如果按照这个速度发展,到2050年会有一千万人死于耐药菌,这一影响将会远远大于现在的投入。

 

 

宁静:国内抗菌新药的研发状况如何?政府在这方面有支持政策吗?

 

袁征宇:由于各种历史原因,国内做新药几乎都是国外研发热点的镜映,比如PD-1就是很典型的例子。短期内我国还不处于原研药阶段,大多数情况只能看着别人做什么就跟着做。国外抗菌新药的研发不热,所以国内也就比较冷清。

 

现在国内做抗耐药菌新药的公司并不多,真正原研能做到快要上市的好像只有我们。

 

政策方面,2016年G20峰会在杭州召开时,中国十四部委专门发了一个联合公告,是关于中国抗耐药菌的行动计划,内容包括中国对抗耐药菌新药上市的期待。当时我们很激动,因为这个行动计划里专门提到中国要在2020年批准1-2个抗耐药菌的新药。但到现在为止,只批准了一个很老的针对TB(肺结核)的新药。

 

我们试图从各个方向寻求支持。经过大家的努力,科技部“国家重大新药专项”里有一个专门针对抗耐药菌的专项,大约2亿人民币的支持资金。这在国内很不容易,可以说往前迈了一大步。但这个资金支持范围很广,每个项目能获得的支持金额就很小。我们算获得这个资金支持比较多的项目,但跟我们整体新药研发的投入相比非常小。

 

我们也希望能够说服政府,医保其实是很好的可以支持任何一类新药研发的措施。如果能尽早进入医保,对新药研发会是很大的支持,对整个研发投入也会有很大的刺激作用。

 

另外,“限抗令”(限制使用抗生素)的出台让医院最终采取了硬性规定,只能有一定数量的抗菌药品进入医院,所以能进入药品目录对药企来讲就非常珍贵。作为一个抗菌新药,如果不能进入药品目录,患者就无法用药,即使药效再好也没用。所以从医院的角度讲,应该把有限的资源和额度用在最有临床价值的新药上。

 

我们希望国家能意识到,诸如此类针对仿制药的限制政策,并不应适用于新药准入。

 

宁静:如果抗生素新药被政策支持提早进入医院,是否会带来另一个新的临床问题——产生新的耐药性?抗菌新药是否应该作为储备,等到其他抗菌药无效时再用?对于临床应用和药企商业利益之间的矛盾,您有何看法?

 

袁征宇:这个问题提的太好了!合理使用抗生素有两方面:一方面是大家都认可的,不该使用时不要去用;另一方面,需要用时不用也是不合理的,会导致病人得不到合理治疗或耽误病情。

 

“可以使用”不等于“可以乱用”,病人需要时就应该可以用的到。如果抗菌新药无法进入医院,当病人真正需要时就没有办法。

 

再回到根本,我们为什么要开发抗菌新药?开发的目的是当患者需要时就可以用的到。如果储存起来留给以后用,那么,当今天的患者受到耐药菌感染、现有手段又不能满足治疗需要时,怎么办?

 

如果都储备起来,针对新药的耐药菌的确不会产生,但那些需要用药的人也无法用到,开发新药还有什么意义?!所以,这就是“合理使用”和“滥用”之间的一个界定。

 

另外,以抗菌新药的价格,我并不认为会被乱用。无论是病人还是医生,今天都应该意识到,如果没有必要,就应该用普通抗生素来治疗非耐药菌的感染;但如果真碰到耐药菌感染,该出手时就出手。

 

宁静:我还看到一份资料说,美国“高端抗生素”的使用比较广,反之,是否中国使用“低端抗生素”比较多?“高端”和“低端”是从药理作用还是商业利益的角度来定义的?

 

袁征宇:“高端抗生素”其实就是指针对耐药菌的新药。因为是新药,价格相对贵一些,但也并不是因为针对耐药菌的药就贵,只是因为刚刚研发出来,还没有仿制药的竞争,就被称为“高端抗生素”。

 

在临床上治疗耐药菌感染时,假如医院有普通抗生素也有针对耐药菌的新抗生素,当碰到耐药菌感染时,毫无疑问应该用新抗生素,这很好理解。但是,大多数情况下,医生给药时并不知道患者是否属于耐药菌感染,所以临床上有一个概念叫“已知或怀疑”。

 

这个“或怀疑”是一个很关键的词。假如现在没有办法确诊,那么耐药菌新药该不该用?当然,医生可以先用低端抗生素试试。事实上,五个患者中常常有三个并没有问题。那剩下的两个患者呢?假如五个人都用低端抗生素试一试,那两个耐药菌引起感染的就会被耽误。

 

用药无效再换药对于年轻人可能问题不大,但如果是一个体弱患者或突发急性严重感染的患者,根本没有选择的余地,否则就可能贻误病情,甚至导致死亡。

 

我们常说美国医生用药猛,因为美国医生如果怀疑耐药菌感染,他就会用抗耐药菌的药,他不希望看到第一次用药不成功再换药。在国内,因为历史、医保、医疗水平等各种原因,临床使用上就会慢慢分级用药,第一次无效就换药,第二次不行再换,如果都无效再用抗耐药菌的新药。但这是有沉重代价的。

 

宁静:刚才谈到美国对抗菌新药的支持时,您提及国外最先上市的两个抗菌新药市场表现都不好,那盟科的在研产品有什么优势?

 

袁征宇:市场表现的好坏关键在于能否满足临床需要,所以,最初立项时就要看清楚为什么要开发这个新药、它应该具备哪些性质,然后再往前走。

 

一个好的抗菌新药应该具备的性质如抗菌谱合适、难以产生耐药的作用机理、可长期使用、可口服、体内分布好等等。我们的第一个新药MRX-I属于噁唑烷酮类,在治疗阳性耐药菌方面同时满足这五个性质。过去二十年,所有曾经尝试开发“安全版”噁唑烷酮抗生素的公司都失败了,我们比较幸运。

 

我们的在研新药都是针对临床迫切需要来开发的,MRX-I的临床试验结果也证明的确能解决临床上急需解决的问题,所以我相信它不会重蹈国外那两个新药的覆辙。

 

MRX-I的上一代同类药针对耐药菌疗效也比较好,但安全性方面有欠缺。MRX-I的安全性远远高于同类药,在药物活性方面也略好。这些因素将决定老药会被逐渐取代。目前也有公司在研究其他噁唑烷酮类的新药,大概处于一期临床阶段。其实很多新药在一期临床试验后就夭折了,所以能跟我们直接竞争的新药不多。

 

从目前数据看,作为一个更安全的针对耐药菌的新药来讲,中美两边都有临床需要,尽管耐药菌感染率中国与美国相比有差异,但相差不多。如果上市,我认为中美市场都会不错。目前,MRX-1同类老药在中国的年销售额大约十几亿人民币,我相信MRX-I能表现得更好。

 

宁静:盟科曾经或正在面临哪些困难或障碍?

 

袁征宇:困难或障碍肯定有,如何合理应用于临床就是我们面临的首要困难。解决方式有两个:一个是我们能做什么,另一个是政府能做什么。

 

我们能做的,当初在立项时就已经开始。比如,寻找不易产生耐药的靶点,选择耐药几率相对小的临床剂量及使用方法等等。政府能做的,就是如何正确引导合理使用抗生素,在认为“已知或怀疑”有耐药菌引起的感染时合理使用新抗菌素,尽可能减少耐药的发生几率。

 

从公司运营角度,如同很多研发型企业一样,持续的融资永远是我们的工作重点。大多数资本市场投资都是一波一波的,就像十年前癌症不被看好,大家都快要不做了;现在火了,大量资金又都涌入。其实在十五年前,抗菌药也处在黄金期,那时投入的资金也很多;但现在处于低谷,关注抗感染领域的投资人相对较少。

 

但我相信,还是有不少独具慧眼的投资人可以把握真实价值和机遇,不愿跟风的投资者能够认识到抗耐药菌新药的市场潜力。

 

从市场角度,大家都意识到抗耐药菌药物在中国会有很大市场,这源于两个原因:第一,中国人口多,耐药菌是有一定比例的,可以测算出这个市场有多大;第二,一段历史时期的不合理用药已经导致了后遗症,中国耐药菌问题很严重。

 

为了对抗耐药菌的威胁,开发新药的人就有了机会,看到机会的投资者也就会布局投资。相对而言,我们起步比较早,2007年到现在已经十几年,目前已经到了研发的最后阶段,投资风险比较小,这也是我们的竞争优势。

 

我们面临的第二个困难,是国内政策上的不确定性,这是大家面临的共同问题。尽管我们在设法克服,但不确定性依然存在。

 

 

宁静:您坚持做抗菌新药近30年,期间是否也有过动摇?

 

袁征宇:哈哈,彷徨的时候经常有。有的领域相对好做一些,比如在国内前一段时期你会看到有那么多“替尼”,今天又有这么多“PD-1”。

 

其实,任何一个真正的创新药都不好做。从开发抗菌新药的角度,找到“单抗”会比较容易,但在临床上针对耐药菌感染,“单抗”的疗效尤其对于急性感染的疗效究竟如何?至少到目前为止,还没有比较有利的证据证明它真的有效。尽管大家都在努力开发不同种类的非小分子抗菌治疗方法,包括疫苗、单抗或者其它大分子药物,但现在临床上使用的抗菌药都是小分子药物。

 

我在小分子抗菌新药这个领域时间很长了,我看到整个社会对抗耐药菌新药的迫切需要,我不做,谁做呢?

 

现在坚持做抗菌新药开发的人都在喊“太难了”,因为与其它药物相比,抗菌药要求的安全性非常高。尽管艰难,大家也还都在继续坚持,我想,最终还是需要有一个信念——如果你认为患者有需要,就坚持做吧。

 

宁静:您期待达到怎样的目标?

 

袁征宇:从创业的角度,跟任何一个新药研发公司一样,我们正在走别人已经走过的路。最初投入做研发,药物上市后,再用收益支持其它药物的研发,再把更有潜力的新药带到市场上,公司一步步壮大。

 

十几年前被辉瑞收购的我参与创立的Vicuron公司,当时也不希望被收购。但是,公司运营需要盈利,当所有投资者都认为公司应该卖掉的时候,也只能卖掉。

 

为什么我后来又创业?对于我和我的合伙人而言,做新药是我们的初衷。我们希望能够一直坚持做下去,逐渐壮大成一个完整的制药公司。

 

英文有一个词叫“Drug-Hunter”,像我一样做新药研发的人,最大的理想莫过于有一天可以自豪地说——市场上某个药当年是我做出来的!

 

来到这个世界的每个人,都希望成为一个对社会有贡献的人,我就希望能够做成对社会有价值的新药。每一个新药开发的过程中,主导者一定要耐得住寂寞,因为期间要经历太多郁闷、艰难的阶段,如果熬不过去就不可能做出来。

 

盟科成立于2007年,原计划5年就可以达成目标,现在看样子要持久战。耐得住寂寞是需要有一点理想的,否则你就不可能撑过去。

 

宁静:现在是您希望的理想状态的生活吗?您最想说的、最想做的,还有什么?

 

袁征宇:现在在中美两边飞来飞去,我倒并不在乎。既然要在全球环境下做新药研发,既然要拥有全球知识产权,那就必须满世界跑。

 

目前我一半的时间会花在看数据、制定一些研究方案上,也有很多时间用于经营管理、融资等。再过几年,中国研发团队完全成熟后,我就不再两边跑了,我会更加专注地继续做我的新药研发工作。

 

 

如果可以,我希望通过你们的媒体再呼吁:中国应该重视抗耐药菌新药的研发,否则等到真的风暴来临时,就像现在正在发生的新冠病毒疫情一样,付出的代价就太大了!

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