易慕峰CAR-T新思路:化实体瘤为血液瘤
2022-04-18 17:11:24 

在实体瘤中有效应用已经是CAR-T疗法面对的最大挑战之一,业界一直想通过各类不同的策略攻克这一难题。2020年9月成立的易慕峰,亦重点关注细胞治疗在实体瘤中的应用,从不同的角度提出“降维打击”的新方案、新策略。
 

“降维打击”策略
 

易慕峰的创立源起于一场医生、科学家以及产业精英针对实体瘤CAR-T临床研究应用的讨论会。这次讨论中,医生提出了一个重要思路:实体可见的肿瘤并不可怕,可怕的是不可见微病灶和循环肿瘤细胞,那是造成肿瘤复发转移并最终导致患者死亡的主要元凶。
 

这一思路启发了易慕峰的创始人孙敏敏,成为公司创立的契机。
 

孙敏敏曾是复星凯特创始成员,参与复星凯特的组建并成功推动了中国首个 CAR-T 药物的上市申请。
 

据她介绍,易慕峰采用的是“降维打击”策略,这是一种通过多组合联合治疗实体瘤的方案,具体来说是利用手术、介入等方式解决原发灶的肿瘤,利用细胞治疗比如CAR-T来治疗肿瘤微病灶和循环肿瘤细胞。产品开发的核心策略是“化实体瘤为血液瘤”。
 

孙敏敏把实体肿瘤比喻成坚固的堡垒,“降维”的核心策略好比依靠手术或者介入术直接攻破敌人的堡垒,同时靠细胞药物去全面、持续地清扫战场,从而达到根本上的攻克。
 

她进一步表示,公司是产学研医组合创业,产品的开发逻辑与单纯的科学家思路不同,并不是首先靠药物浸润来完全清除肿瘤,而是从临床角度出发,用更安全的细胞治疗产品解决微病灶和循环肿瘤细胞,从而大大延长患者的生存期,细胞疗法在血液瘤中的功效已经获得了证明。
 

这种组合方案因不需要浸润致密的肿瘤组织,可以大大降低细胞疗法的剂量,约可降低10~100倍,从而更好保证安全性。从临床以及成药性角度考虑,工艺的流程比较短,成本更加可控,更容易获得能够成功落地的细胞治疗产品。


降低脱靶风险是落地第一步
 

公司的核心策略在具体落地过程中,首先要解决的是CAR-T疗法的安全性问题。安全性也被孙敏敏视作CAR-T在实体瘤应用中最关键的挑战之一。
 

孙敏敏表示,CAR-T也需要遵循药品开发评价的规律,经过安全性、有效性、稳定可控的验证。那么在申报IND的第一步,监管方主要看安全性是否可控,然后再是评价有效性。很多CAR-T产品以肿瘤相关抗原(TAA)作为靶点,TAA在正常组织中也有表达,CAR-T发挥药效作用很直接,因此可能带来潜在的中靶脱瘤(on-target off-tumor)毒性,攻击正常的组织。这也解释了为什么实体瘤CAR-T获批进入临床试验的项目其实并不多。
 

针对中靶脱瘤问题,易慕峰进一步开发了一款PeriCruiser®技术平台。该平台利用RNAi技术对CAR-T细胞进行基因调控,使其不容易进入到正常组织,从而提高CAR-T药物的安全剂量窗口,并因此提高疗效。这个平台能够拓展到其他TAA靶点上,具有通用的特性。
 

消化道肿瘤两大应用场景
 

据了解,易慕峰管线中共有11个产品,包括5个核心产品,其中有针对实体瘤的CAR-T产品,表达特异性抗原的DC产品,以及iPSC来源的通用型CAR-T。进展最快的是针对实体瘤的CAR-T产品IMC001。
 

IMC001开启了两个针对晚期消化道肿瘤的研究者发起临床研究(IIT),这两个方向充分说明了“降维”策略适用于什么样的场景。
 

一个应用场景是已经不适合动手术的末线肿瘤患者,比如说IMC001的一项IIT用于末线胃癌患者,这类患者已经存在广泛的腹膜转移,通过IMC001控制清除转移灶,从而延长患者生存期,甚至在转移灶被控制之后获得手术的机会。
 

第二个场景对应IMC001的另一项IIT——末线消化道肿瘤。这类患者经常会发生肝转移,肝转移灶经过消融之后往往会很快复发,这项研究结合消融、介入手术解决肝转移灶实体的部分后,再用IMC001解决微病灶和循环肿瘤细胞,控制复发转移。
 

孙敏敏表示,胃癌、结直肠癌是中国发病率、死亡率排前三的癌种,每年大概各有五十多万的新发病例。约有超过60%的结直肠癌患者在原位灶切除后会复发转移,其中以血路转移到肝为主。这一类末线患者通常采用介入手术进行姑息治疗,但是很快会复发。这一类患者人群比较适用于公司的核心策略,较易产生突破。
 

目前,IMC001的IIT已完成了低剂量组5例受试者的爬坡研究,都通过了DLT观察。据孙敏敏介绍,公司同时根据Resist1.1有效性评价准则对患者的临床获益情况进行了评估。可供有效性评价的五例患者中,四例观察到了疾病控制(SD),其中观察时间最长的一例,在四个月评价时还维持疾病稳定,靶病灶肿瘤也在持续缩小,非靶病灶改善更为明显,包括腹水消失、肿瘤标志物恢复到正常水平等。
 

另外,公司的IMC002项目现在正同步开展IIT和IND的中美双报工作,已经获得IIT伦理批件,预计IND的中美双报会在今年完成。
 

在临床策略方面,目前公司进度较快的两个产品都计划进行中美双报。据了解,易慕峰定位在国际化,资源充足的情况下,大部分管线都会考虑中美双报,第一个产品IND获批后也会考虑跟国内外公司的合作。
 

谈到未来规划,孙敏敏表示,公司已进入快速发展期,会保持每年递交一项IND、启动1~2个IIT的速度,目前计划均按期完成。预计2024年会有一个产品进入到关键注册临床试验阶段,届时公司会有更多的创新管线陆续进入IND阶段。公司还在计划布局更多、更新的技术平台,比如四代CAR-T、DC、iPSC来源的UCAR-T,在突破CAR-T安全性的基础上进一步提高疗效,提高CAR-T产品的可及性。
 

“实体瘤取得突破并不容易,易慕峰的命名就代表我们的愿景,命名取自三个词:众擎举易、同心执慕、勇攀高峰,寓意着集合多学科的智慧,集科学家、临床医生、免疫学家、肿瘤生物学家、药理学家、转化医学等众家所长,心怀突破实体瘤的共同目标,勇攀高峰。”孙敏敏说。
 

关于德联资本
 

德联资本成立于2011年,重点关注科技和创新医疗领域中技术驱动型项目,覆盖半导体、智能装备、云原生、新疗法、IBAT等细分行业,已经投资了近百家创业公司,如:得一微电子、芯洲科技、宏泰半导体,天瞳威视、梅卡曼德、珞石科技、飞致云、启明医疗、Amunix、高诚生物、至善唯新、宸安生物等。

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